Белорусские ученые развивают персонализированную терапию и клеточное лечение рака

За полувековую историю Институт биоорганической химии НАН Беларуси (ИБОХ НАН Беларуси) вырос из небольшой лаборатории в крупный научно-производственный комплекс. Сегодня здесь работает около 250 человек, из них 200 — научные сотрудники. Есть 12 современных лабораторий по ключевым направлениям биоорганической химии, а также научно-производственный центр «ХимФармСинтез».

Все в одном цикле

Главная особенность — сочетание фундаментальных исследований с практической разработкой. В Институте создают лекарственные препараты, в том числе для лечения онкологических заболеваний, разрабатывают диагностические системы, производят наборы реагентов для криминалистики, тест-системы для пищевой промышленности и средства защиты растений.

Как отметил директор Института биоорганической химии НАН Беларуси Алексей Янцевич, дополнительный импульс развитию прикладных исследований придала государственная политика, ориентированная на практическое применение научных разработок. Для биоорганической химии такой подход оказался особенно естественным: специфика отрасли позволяет выстраивать путь от фундаментального исследования до конкретного продукта.

Важную роль в этом процессе играет собственная производственная база. При Институте действует сертифицированное производство фармацевтических субстанций и готовых лекарственных препаратов. Благодаря этому перспективная разработка может пройти внутри одной организации значительную часть пути — от синтеза молекулы в лаборатории до выпуска препарата.

Тест на перспективу

Путь к потенциальному лекарству начинается с молекулы. Сначала исследователи моделируют структуру будущего соединения, затем синтезируют его в лаборатории, подтверждают чистоту и строение, а также оценивают биологические свойства.

На каждом этапе часть соединений отсеивается, поэтому особенно важна интеграция компьютерного моделирования, органического синтеза и биологического тестирования: она позволяет исследователям самостоятельно выполнять значительную часть работ по созданию потенциальных противовирусных и противоопухолевых соединений.

Неотъемлемая часть этого процесса — аналитические исследования. В Институте используются основные методы физико-химического анализа, позволяющие с высокой точностью устанавливать строение вещества и выявлять даже незначительные примеси. Затем перспективные соединения передаются в отдел фармакологии и фармации для доклинических исследований на соответствующих тест-системах, в ходе которых оцениваются их безопасность и эффективность.

Положительные результаты могут стать основанием для перехода к следующим этапам разработки.

Большая химия малого эксперимента

Между лабораторным экспериментом и промышленным производством существует большая технологическая дистанция. Химическая формула сама по себе еще не означает, что вещество можно производить в нужном количестве и с необходимым качеством.

Сначала химики разрабатывают схему синтеза, которая должна быть эффективной, воспроизводимой и обеспечивать фармацевтическую чистоту продукта. Затем лабораторный процесс необходимо перенести на производственное оборудование.

При масштабировании возникают новые технологические задачи. Лабораторная колба и промышленный реактор ведут себя по-разному: процессы нагревания, охлаждения, перемешивания и разделения веществ при увеличении объема могут потребовать иных решений.

Поэтому технологию сначала отрабатывают в лаборатории, а затем адаптируют к конкретному производственному оборудованию.

Отдельное направление – контроль качества. Институт самостоятельно разрабатывает методики анализа фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм. При этом важно не только подтвердить наличие действующего вещества, но и уметь выявлять возможные примеси. Препараты также проходят исследования стабильности и другие необходимые процедуры, позволяющие подтвердить их соответствие установленным требованиям. В зависимости от конкретного препарата и регуляторных процедур такой путь может занимать несколько лет.

Лекарства для реальных задач

Практическая реализация разработок сосредоточена в научно-производственном центре «ХимФармСинтез». Как объясняет заместитель начальника Центра по производству и развитию – начальник производственного отдела НПЦ «ХимФармСинтез» Александр Фарина, подразделение выпускает как готовые лекарственные формы, так и фармацевтические субстанции.

Сегодня в центре производится около 30 препаратов и фармацевтических субстанций. В портфеле представлены препараты классической химиотерапии и более современные таргетные средства, воздействующие на конкретные молекулярные мишени, связанные с развитием опухоли.

Еще одно перспективное направление – клеточная иммунотерапия CAR-T. В этом случае для борьбы с опухолью используют собственные иммунные клетки пациента. Т-лимфоциты выделяют из организма, генетически модифицируют с помощью химерного антигенного рецептора – CAR, а затем возвращают пациенту. После модификации клетки получают способность распознавать определенные мишени на поверхности опухолевых клеток и уничтожать их.

Отдельный блок исследований связан с нейродегенеративными заболеваниями, в частности с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Эти патологии вызывают гибель клеток головного мозга, приводя к деменции и моторным нарушениям. После 65 лет показатель риска увеличивается в два раза каждые пять лет. Лечение осложняется тем, что в основе заболевания может лежать сразу несколько патологических процессов, поэтому поиск новых терапевтических подходов требует комплексного изучения молекулярных механизмов.

Еще одно направление — разработка препаратов для лечения рассеянного склероза. Также специалисты работают над созданием нового гемосорбента, который может применяться для коррекции состояния пациентов при цитокиновом шторме.

Совместный поиск новых мишеней

Особое место в работе Института занимает сотрудничество с российскими учеными. В этом году в ИБОХ НАН Беларуси стартовала реализация научно-технической программы Союзного государства «Технологическая платформа идентификации новых молекулярных мишеней: мембранных белков и их комплексов» (программа «Союз-Биомембраны»). Как рассказал главный научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики и биотехнологии Института Андрей Гилеп, программа направлена на создание платформы для разработки лекарств нового поколения. Ее задача – объединить научные компетенции, которыми располагают Беларусь и Россия, и получить результаты, открывающие путь к созданию новых терапевтических средств.

— За пять лет невозможно гарантированно пройти весь путь от фундаментального исследования до клинических испытаний. Однако за это время можно выявить новые мишени для терапии конкретных заболеваний и создать прототипы потенциальных лекарственных препаратов, которые в дальнейшем смогут перейти на следующие этапы доклинических и клинических исследований, — отметил специалист.

Одно из направлений программы — персонализированная терапия, предполагающая учет индивидуальных особенностей пациента и конкретного заболевания. В частности, планируется разработка подходов к лечению различных нейродегенеративных заболеваний.

Диагностика, белки и продовольственная безопасность

Медицинские разработки ИБОХ НАН Беларуси не ограничиваются лекарственными препаратами. В Институте созданы тест-системы для определения 60 генетических маркеров заболеваний и оценки индивидуальной фармакорезистентности пациентов к психотропным лекарственным средствам. Кроме того, созданы экспресс-методы для идентификации опасных патогенных дрожжевых и мицелиальных грибов.

Важное направление работы Института — биополимеры, прежде всего белки и нуклеиновые кислоты. Здесь получают широкий спектр функциональных белков. Одни из них используют как мишени для высокопроизводительного поиска потенциальных лекарственных соединений, другие — как ферменты для изучения метаболизма препаратов, современной диагностики и таргетной терапии.

Практическое применение находят и разработки для пищевой промышленности. В Институте создают и производят тест-системы для выявления остаточных количеств антибиотиков в пищевой продукции и опасных микотоксинов в кормах для сельскохозяйственных животных.

С этим направлением связана и задача генетической безопасности. На основе методов молекулярной ДНК-диагностики в ИБОХ НАН Беларуси разработаны отечественные наборы для видовой идентификации и генетической дифференциации сельскохозяйственных животных. Они применяются в племенном животноводстве и даже используются в криминалистике – например для установления видовой принадлежности биологических образцов при расследовании дел, связанных с браконьерством.

Обновление приборной базы

Институт постоянно модернизирует свою приборную базу, а помогает в этом Национальная академия наук Беларуси. Главной победой ученых в нынешнем году стало спасение и перезапуск единственного в Беларуси действующего ЯМР-спектрометра. Как рассказала заместитель директора по научной работе Ольга Грибовская, уникальный прибор работал без остановки с 2004 года и давно нуждался в обновлении. Благодаря закупке современной электронной консоли управления спектрометр фактически получил вторую жизнь. Модернизация позволит отечественным исследователям еще долгие годы работать на передовом уровне.

Важным научно-техническим приобретением Института стал масс-спектрометр с тройным квадруполем. Прибор позволяет с высокой точностью выявлять и количественно определять вещества в сложных смесях, а также анализировать состав синтезируемых соединений и оценивать их чистоту.

Участие в союзной интеграции также укрепило материально-техническую базу Института. Финансирование по программе «Союз-Биомембраны» позволило приобрести ряд дефицитных исследовательских приборов, которые уже используются в повседневной научной работе.

Ии как инструмент поиска

Современные технологии постепенно меняют и сам процесс поиска новых лекарственных молекул. Исследователи используют алгоритмы машинного обучения для поиска соединений, способных взаимодействовать с конкретными белками-мишенями.

По словам ученых, белок можно условно представить как сложную трехмерную структуру с определенным активным центром. Если известно, что именно данный участок связан с развитием заболевания, задача состоит в поиске молекулы, которая сможет взаимодействовать с ним должным образом.

Количество потенциальных вариантов огромно, перебрать их вручную практически невозможно. Алгоритмы машинного обучения позволяют сузить пространство поиска: они анализируют информацию о белке, уже известных соединениях и результатах предыдущих экспериментов, после чего предлагают новые молекулярные структуры.

Дальше работа снова возвращается к исследователю. Перспективные варианты проверяют расчетными методами, затем наиболее интересные соединения синтезируют и испытывают экспериментально. Поэтому искусственный интеллект пока выступает не как автоматический генератор готовых лекарств, а как дополнительный инструмент. Успешный результат для одной белковой мишени не гарантирует такого же результата в другой системе. Окончательная проверка по-прежнему требует химического синтеза, аналитики и биологического эксперимента. В перспективе речь может идти прежде всего о сочетании возможностей человека и алгоритмов: искусственный интеллект помогает быстрее анализировать огромные массивы данных и отбирать потенциальные варианты, а ученые проверяют их и превращают наиболее успешные идеи в инновационные технологии и препараты.

Путь от лабораторной технологии до регистрации препарата занимает до пяти лет, а сам этап регистрации — около трех лет.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси уникален, но имеет авторитетных «тезок» за рубежом: в Москве, Владивостоке и Познани.

В прошлом году экспорт лекарственных препаратов противоопухолевого действия составил почти $4 млн.

ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАЦИОНАЛЬНОЙ АКАДЕМИИ НАУК БЕЛАРУСИ

220141, Г. МИНСК, УЛ. АКАДЕМИКА КУПРЕВИЧА, 5/2

ТЕЛ./ФАКС +375 (17) 357-87-61

(ПРИЕМНАЯ ДИРЕКТОРА)

INFO@IBOCH.BY УНП 100185129